1524年10月28日，法国国王弗兰西斯一世及其率领的庞大的军队，开始围攻帕维亚镇。该镇当时由帝国守卫部队据守，指挥官是唐·安东尼奥·德·莱瓦。法军的计划是，在发动重新夺取那不勒斯的战役之前，攻克这座城镇。法国军队包围了这个城镇，而弗兰西斯在为入侵那不勒斯做着准备，包括从格里森调来6000名瑞士雇佣兵，从瓦莱增调另外2000人，以加强法军的力量。他还通过乔万尼·美第奇及其褐衫军的帮助，获得了大概200名士兵。12月，弗兰西斯同那个业已放弃了帝国事业的教皇签订了一项条约，从而搞成一次外交政变。他希望佛罗伦萨甚至是威尼斯也会加入同盟。此外，法国贵族查理·波旁，即早先同弗兰西斯发生争吵而投靠帝国，他领导的对法国南部的入侵，也已宣告失败，他的军队被迫实施一次代价高昂的撤退，不得不穿越阿尔卑斯山。在同教皇结成新的同盟后不久，弗兰西斯从他的军队中分出1/3兵力，近1.1万人，交由奥尔巴尼公爵约翰·斯图亚特统帅。
不幸的是，帕维亚围攻战的形势发展并未如弗兰西斯所愿。最初企图靠猛攻而夺取这座城镇的计划归于失败，法军转而实施一种更加周密的围攻，他们向前缓慢地平稳地机动自己的炮兵部队。11月，法国工程师开始建造大坝，拦住蒂希诺河水，以便法军从没有设防的一侧攻打帕维亚城。倒霉的是，12月的倾盆大雨使得河水暴涨，冲毁了大坝。鉴于这一情况，有人建议弗兰西斯撤军，避开严冬时期，从而使军队免受恶劣天气和疾病的威胁。但弗兰西斯不愿意这样做，尤其是他得知守城部队因为没有拿到报酬以及被围所造成的困难而怨声载道时，他决定继续围攻，直到来年2月。
在整个冬季里，帝国军队并未无所事事。1月，查理·波旁返回德意志，他在那里得到了皇帝的授权和金钱援助，从而得以组建更多的军队。他召集了一支由500名骑兵和6000名雇佣步兵构成的军队，由那个富有传奇色彩的格奥尔格·冯·福隆德斯伯格统帅，他将军队开向意大利，与那里的帝国军队会合。除了波旁的军队以外，帝国还召集了大约1.7万名步兵和1000匹战马，由那不勒斯总督查理·德·拉努瓦及其副手佩斯卡拉侯爵统帅。在这种情况下，他们决定进军帕维亚，解除弗兰西斯对该镇的包围。
帝国军队试图诱使弗兰西斯离开帕维亚，借机威胁法军的交通线，但弗兰西斯决意要继续攻城。在帝国军队接近帕维亚时，弗兰西斯占据了维纳库拉河沿岸的一个阵地，并用地面工事和炮兵加强阵地。他的战壕沿着维纳库拉河修筑，从蒂希诺河北岸一直延伸到米拉贝拉庄园的围墙——这个庄园是一个公爵的巨大狩猎领地，位于帕维亚城北约5公里(3英里)处。拉努瓦将部队机动到维纳库拉河的对岸，并筑起堑壕。
然而，公爵狩猎庄园中到处都是小灌木林和树篱成阴的道路，所以不可能组成常规的列阵。左侧是德瓦斯托侯爵的部队，由大约1500名西班牙和意大利的火绳钩枪兵以及滑膛枪兵、200名轻骑兵组成。第二支部队，由佩斯卡拉侯爵率领，由西班牙步兵组成。第三支部队是主力，这是拉努瓦统帅的德意志雇佣兵，侧翼是两个小规模的骑兵分队，接下来是波旁率领的德意志雇佣步兵，最后一支部队是后卫，由意大利和西班牙步兵混合而成。雨雾帮了帝国军队的大忙，使其取得了近乎完全突然袭击的效果。他们遇到的唯一抵抗是一小股意大利人，帝国军队轻而易举地将其击溃了。
这时，弗兰西斯得知敌军不仅突破了他的防线，而且还正在他的大营外列队布阵。更糟糕的是，他的部队分散在面对着帕维亚城和维纳库拉河的法军防线的各个点上。此前，当帝国军队开始从城里向外突围时(在即将进攻的前一天，一名信使偷偷穿过法军防线，德莱瓦因此得到了消息)，事情变得更加错综复杂。那些占据着最有利的地形以便实施反击的部队，驻扎在国王的指挥部的附近，它们包括绝大部分法国骑兵和一小部分炮兵预备队。瑞士长矛兵以及包括黑色军团在内的德意志雇佣步兵向前机动以赴驰援。弗兰西斯率领他的骑兵向前行进，而炮兵也排兵布阵，开始炮击帝国军队的后卫。这些部队遭到了法国炮兵的轰击，在一些法国骑兵的冲锋下土崩瓦解。然后，弗兰西斯带领军队穿过他自己的炮兵前沿阵地，实施了一次冲锋，这就使得他们不再能够进行炮击。他们冲进帝国骑兵部队，分割了这支队伍，杀死了指挥官。接着，弗兰西斯掉过头来攻击帝国步兵纵队，但是他未能穿过位于中央的雇佣步兵组成的长矛方阵。优秀的法国重骑兵能够击溃战场上的任何骑兵对手，但是，在没有支援的情况下，他们却无法打败长矛方阵，而弗兰西斯却没能组织起攻击，也无法提供这种支援。在行动受阻的情况下，他的骑兵似乎完全失去了战斗力，即刻陷入混乱之中。
这幅反映1525年帕维亚战役的油画袁展现了帝国军队突破米拉贝拉庄园围墙并做好战斗部署时的情形。帝国步兵分队和骑兵分队的位置清晰可见。
与此同时，法军的两个步兵纵队以及在法军中服役的瑞士雇佣兵和德意志雇佣步兵向前冲锋，并加入攻击行动。瑞士雇佣兵朝着德瓦斯托侯爵的火绳钩枪兵和步兵的队伍冲去，但是，他们在比考卡和塞西亚遭遇的经历，似乎早就打破了瑞士雇佣兵的英勇无敌的神话。瑞士兵与德瓦斯托侯爵的士兵展开近战，然而，他们的冲锋并未坚持到底。火绳钩枪兵和滑膛枪兵似乎是充分利用了狩猎庄园里的所有能够利用的掩护。因此在瑞士雇佣兵步步逼近时，他们一步步地往后撤退，但却接连不断地射击，造成瑞士雇佣兵大量伤亡。瑞士雇佣兵并不愿意遭受在以前战役中曾经出现的重大伤亡，他们已经汲取的教训—火器步兵是一支危险的敌人。在与佩斯卡拉率领的西班牙士兵进行了短暂的长矛战之后，瑞士雇佣兵退出战斗。
瑞士纵队的撤退，为西班牙和意大利的火绳钩枪兵及滑膛枪兵向前推进以支援中央位置的部队让开了一条道路。瑞士雇佣兵再次运用他们在前一年“塞西亚大溃败”中曾经用过的战术。我们从一位当事人的叙述中得知，那时，这些战术已经制度化，在他们作战时，“根据长期以来的实践和佩斯卡拉的新规定，整个战场上都是小股的分队，根本没有一条明确的战线。”帝国步兵利用掩体，向法国骑兵进行近距离的平射。法国骑兵陷入混乱，无法越过小灌木丛林，或穿过树篱。
帕维亚战役是早期长矛-火枪战术的典型代表。它反映了火器使用方法的演变，而正是火器的应用，使得这种战术从纯粹的防御性转变为愈益具有进攻性。但是，这时还未完全形成一体化的战术系统，以使长矛兵和火器步兵能够进行紧密的协同作战。
