恩克鲁玛独立建国
1951年2月，黄金海岸人民大会党在全国立法会议选举中获得90%以上的选票，赢得了全部38个普选议员席位中的34个议席，恩克鲁玛获得该国历史上个人最高的2.278万票当选为立法会议议员，并于2月12日被释放，出任政府事务领导人。1952年3月5日英国政府批准恩克鲁玛修改宪法的建议，政府事务领导人改称总理，权限仅低于英国总督而高于英国人部长。1953年7月10日再次提出修改宪法，要求英国宣布黄金海岸是英联邦内一个独立自由的国家。
1954年6月人民大会党在大选中获胜，恩克鲁玛连任总理。1956年7月人民大会党在全国大选中击败要求实行联邦制的反对党派，赢得立法会议104个席位中的72个，坚持中央集权的恩克鲁玛继续任总理。英国妄图利用各党派对宪法修正案的不同意见，阻挠黄金海岸独立的计划落空了。1956年8月立法会议通过了恩克鲁玛提交的独立议案。1957年3月6日黄金海岸成为第二次世界大战后获得独立的第一个黑非洲国家，国名改为加纳，恩克鲁玛任加纳第一届政府总理。
恩克鲁玛主张取得独立的非洲国家应尽力帮助仍在斗争的人民，以非洲大陆的完全解放和统一为己任。1958年4月发起召开非洲独立国家会议，强调加强团结和合作，支持阿尔及利亚的独立斗争。11月组建加纳—几内亚联邦，建立两国交换驻节部长制度。12月主持召开第一次全非人民大会，谴责殖民主义制度，要求实现非洲的完全解放。1961年4月加纳与几内亚、马里成立“非洲国家联盟”，制订了联盟宪章。1963年5月在非洲国家首脑会议上呼吁实现非洲统一，促进了非洲统一组织的成立，非洲国家民族独立运动从此翻开新的一页。恩克鲁玛也是不结盟运动的发起者这一，为发展中国家的兴起做出积极贡献。
在国内着手清除殖民主义残余。实行干部的非洲化，提拔非洲人担任武装部队的军官;建立法律学校，培养自己的法官和律师。实行以国营经济为主，五种经济并存的政策。制定了两年(1957~1959年)巩固计划和第一个五年计划(1959~1964年)。1960年7月1日宣告成立共和国，废除以英国女王为国家元首的制度，建立总统共和制，当选为加纳共和国总统，兼任武装部队总司令、加纳科学院院长、加纳大学校长等职。1965年6月蝉联总统。1965年10月21日——1966年2月24日任非洲统一组织主席。1962年以后加紧社会主义试验，制定“七年经济发展计划”，大办国营和集体农场，进行大规模的重工业基本建设。1963年被授予国际列宁和平奖。
奥萨格耶福
恩克鲁玛被大多数加纳人奉若神明，称之为“奥萨格耶福”，意为“救世主”、“解放者”，在议会大厦前矗立了一尊高达6米的恩克鲁玛塑像，底座上刻着“国家的缔造者”。恩克鲁玛本人的思想也发生了急剧的变化，以“救世主”自居。他独揽国家大权，发号施令，以他的意愿和好恶治理国家，排斥一切不同政见者和镇压反对派，达到了“顺我者昌，逆我者亡”的境地。恩克鲁玛又以他的主观愿望，不顾加纳国情，盲目和强迫推行“非洲社会主义”的激进方针，使加纳社会出现混乱、经济陷于困境。结果，在短短几年内，加纳人民群众怨声载道，反对派对恩克鲁玛进行了猛烈的抨击，指责他已成为一名孤家寡人的“独裁者”。
1964年1月，恩克鲁玛提出宪法修正案，该修宪草案使加纳人民大会党成为唯一合法政党，恩克鲁玛也因此成为国家终身总统和执政党终身主席。修正案以99.91%的选票获得通过。恩克鲁玛的宪政改革将使加纳自独立以来一直实行的事实一党制和恩克鲁玛的专制统治以法律形式加以确定和固化。
政变
加纳武装部队的部分军官除对恩克鲁玛实施的灾难性政治表现不满外，特别反对他建立第二武装民兵组织，认为他企图削弱武装部队的力量。早在1965年就出现了一个反对恩克鲁玛的秘密组织——“革命委员会”，主要头子是第二旅旅长科托卡上校和第一旅旅长奥克兰上校。鉴于恩克鲁玛在国内外的威望，以及他直接掌握了部分武装力量，他们在等待时机。
1966年2月21日，恩克鲁玛应胡志明主席的邀请，离开阿克拉飞赴河内对越南进行正式友好访问，同时顺道访问北京。这是黑非洲第一位国家元首对正在进行抗美救国战争国家的访问，随行人员达88人。这一盛大的访问，引起加纳全国的关注。同时，恩克鲁玛的亲信、执掌加纳武装部队的总参谋长阿菲里将军也前往埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴出席会议。执掌军政大权的两位要人同时出访，使加纳出现权力真空。“革命委员会”认为这是一次千载难逢的机会，作出发动政变的决定，以军事演习的名义，将他们所掌握的部队调集到首都阿克拉近郊，包括一支伞兵部队、一支机械化部队和一个步兵营。虽然军队的调动是公开的，但它的政变计划却没有被恩克鲁玛的情报系统发觉。加纳武装部队的兵力不超过1万人，主要由陆军组成，拥有两个步兵旅。还有一支主要由警察组成的治安部队，约9000人。第一步兵旅和第二步兵旅参加政变，就足以控制整个武装部队。
1966年2月23日子夜，政变军队与忠于恩克鲁玛的武装力量在首都展开激战，各地区的民兵组织表示反对政变，正在国外访问的恩克鲁玛宣布要返国镇压“反动派的叛乱”。虽然总统府卫队的主要领导人已随恩克鲁玛出国访问，但卫队始终处于警戒状态，当发现叛军的进攻时，立即予以还击。他们凭借坚固的防御工事，一次又一次击退叛军的进攻，使叛军蒙受很大的损失，他们等待外界的援助，等待着恩克鲁玛总统的归来。这曾使政变领导人一筹莫展，就转而全力对付民兵组织。民兵组织虽然反对政变，由于缺乏统一指挥，各地区的抵抗被政变部队分别击溃，同时政变部队封锁机场，设置障碍以防恩克鲁玛座机突然降落。在民兵组织瓦解后，政变领导人调集兵力和大炮向总统府发动新的进攻，猛烈的炮火摧毁了总统府的防御工事。直到2月28日，政变部队完全占领总统府后，政变才宣告最后胜利。至3月2日，恩克鲁玛基本失去了返回加纳恢复权力的希望，从此流亡国外。
根据前苏联国家安全委员会(KGB)和美国中央情报局(CIA)后来的解密文件所提供的证据显示，美国总统林登·贝恩斯·约翰逊及其政府参与了推翻恩克鲁玛总统的政变，其主要原因是美国政府意识到恩克鲁玛政权的社会主义倾向和他的反西方的激进主义。
英雄离世
1971年初，恩克鲁玛健康状况日益恶化。同年8月，离开几内亚前往罗马尼亚就医。1972年4月27日因前列腺癌恶化在布加勒斯特逝世，终年63岁，一代英雄陨落黑海之滨。他的去世，使加纳军人政权最后摆脱了始终随其身后的阴影。
1972年4月30日，罗马尼亚政府派出专机在恩克鲁玛夫人等护送下，将灵柩从布加勒斯特运到科纳克里，安放在几内亚国家人民宫。7月7日，几内亚政府派军用飞机将遗体运回阿克拉，举行了有各国代表参加的数千人的吊唁仪式。7月9日，加纳救国委员会(阿昌庞军人政权)将恩克鲁玛遗体空运到他的出生地恩克罗富尔村安葬，举行了有两万多人参加的隆重国葬。作为引导和鼓舞非洲人民走向民族独立的政治领袖，他拥有崇高的威望，人民永远铭记他为非洲解放事业所建立的功勋。
