公元前492年，大流士一世派其女婿马多尼奥斯进攻色雷斯和马其顿，但于公元前490年在入侵希腊时的马拉松战役中失利。大流士一世于公元前486年去世。他的儿子薛西斯一世接续作王，薛西斯(公元前486-465)，大流士一世的儿子和继承人，决定继续波斯在西面的征服，并且以公元前480年的“希腊征服之旅”而闻名，那是一场以发生在塞莫皮莱、萨拉密斯和布拉底的战斗而出名的战役。并于公元前485年成功镇压在埃及发生的一场叛乱。其后，他对希腊发出多次进攻;最初获胜，占领希腊北部地区。但在之后的几场战役中均失利，马多尼奥斯更于普拉提亚一役中战死。希腊的城邦最后保持了一致行动并击败了薛西斯，标志者阿契美尼德王朝衰落的开始。
自此，由于他的自尊在失败后刺激了他，薛西斯决定引退。他将集中力转移在宫廷生活，在他最后的几年里，他把从贸易和税收里获得的庞大财产全部花费在了建造巨大的建筑物上，但大多数都未能完成。薛西斯时代的波斯有四个首都：苏撒、爱克巴坦那、巴比伦、帕赛波里斯，波斯国王及其宫廷一年四季轮流驻跸于每个都城。最后于公元前465年被谋杀。
帝国衰亡
公元前5世纪大流士一世及其后继者发动的希波战争(公元前500～前449年)是阿契美尼德王朝由盛而衰的转折点。希波战争历时半个世纪，貌似强大的阿契美尼德王朝被英勇捍卫自己独立的希腊城邦所击败。在希波战争期间，埃及、巴比伦曾多次爆发反抗波斯统治的起义，进一步削弱了波斯的军事力量。
希波战争可以说是波斯军事和政治由胜入衰的转折点，希波战争战争后波斯军队的威力进一步削弱，内部的矛盾就更加突出。希波战争结束后，帝国境内被压迫被征服人民的反抗斗争此伏彼起。公元前404～前343年，埃及一度摆脱了波斯的羁绊，建立了本地人的第二十八～三十王朝。与此同时，波斯统治阶级内部也不断发生争夺王位的宫廷政变，中央集权制逐渐变得有名无实。行省总督往往兼任军事首长，独揽军政大权。
接续薛西斯一世的分别是阿达薛西一世、薛西斯二世和大流士二世。其中，薛西斯二世执政只有45天，最终因喝酒过多被宫里的一个妃嫔之子杀死。在他们之后接任的是阿达薛西二世。他成功策动雅典和斯巴达的战争，更最终签署了《国王和约》，从而得以插手希腊的事务。公元前401年，小塞鲁士从小亚细亚起兵叛乱，率10,000希腊雇佣兵东进制争夺王位，被阿达薛西二世所败;但他所雇的希腊雇佣兵却成功退却回希腊本土。
此后的几年间，阿契美尼德王朝本土发生了多次的叛乱;虽然最终都获平定，但却大大动摇了王国本身的基础。公元前359年，阿达薛西三世登基。由于他拒绝帮助雅典对抗北面的马其顿，与雅典闹翻。马其顿其后统一全希腊，当公元前336年，腓力在其风华正茂之年，在事业的巅峰时期遇刺身亡之际，一支马其顿的先头部队已经抵达亚洲。
公元前334年，腓力之子亚历山大跨过达达尼尔海峡。经过格拉尼库斯河战役、伊苏斯战役和高加美拉战役，摧垮了阿契美尼德王朝的军事实力，大流士三世每战必逃，终于逃到巴克特里亚后被杀。公元前330年马其顿在亚历山大大帝的领导下攻入波斯波利斯。阿契美尼德末代国王大流士三世被部下所杀，阿契美尼德王朝正式灭亡。
