汉武帝去世前，动荡的社会局面便开始得到稳定，瘟疫也得到控制。在汉昭帝、汉宣帝统治的近四十年间，政治比较清明，成为文、景之后的又一个好时期，户口不仅得到恢复，还出现了空前的大发展。汉武帝去世后经过两代人，华夏大地上的人口又翻了一翻，在西汉末期即公元前 6年的统计中达到了 5900万，这是中国历史上第一次有详细记载的全面人口统计。考虑到当时还会有一些为躲避财税而隐漏的人，汉朝总人口会在 6000多万，这是中国人口出现的第一个高峰。
在古代生产力水平低下、医疗条件很差的情况下，西汉后期能达到这样一个人口水平，是非常不容易的事，这不仅说明国家处于相对和平的状态，同时也说明社会上的瘟疫得到了相当有效的控制。可惜的是，封建社会的周期率是一段稳定期后必有大动乱。西汉末年又出现了可怕的社会大动乱和全国范围的大瘟疫。
西汉自元帝以后，统治阶级日益腐朽，土地兼并严重，阶级矛盾尖锐，自然灾害频仍，使农民起义不断发生，汉王朝已由盛转衰。据记载，汉元帝时国内已出现了“今民大饥而死，死又不葬，为犬猪食，人至相食”的悲惨景象。到成帝时，国内出现了因饥饿疾疫死于道路者“以百万数”的情景，大饥荒和尸横遍野不可避免地导致瘟疫在内地蔓延开来。
国家遇到灾祸，若有强势统治者还便于应付，可惜当时西汉王朝又遇到了皇室衰弱无力的状态。到了西汉末期，刘氏皇室多由年幼的小皇帝当政，太后的亲属即外戚长期把持朝政，其中王太后的娘家侄儿王莽趁机篡夺政权，一度还得到了上层统治集团多数人的拥护，竟有 48万吏民集体上书歌颂王莽的功德。
从整个中国历史进程看，王莽篡汉并不像一些权臣那样靠发动宫廷军事政变，而是以和平手段完成。当时国内还有几十万臣民上书拥戴，甚至包括一些刘氏远房宗族，说明社会上普遍对西汉刘氏王朝已经失望。为什么刘家天下经历了 200年，西汉经济又创造了空前的繁荣，人口也发展到历史上空前的高度，反而许多人要拥戴一个外姓人当皇帝呢?应该说，除了王莽假仁义之外，也在于他能装神弄鬼，并利用治理瘟疫收买人心。
西汉末年出现瘟疫，由年幼的小皇帝坐龙椅的汉家王朝却置之不问，大批的死人暴露于野，无人掩埋。王莽恰恰利用了汉代人对瘟疫特别恐惧的情绪，个人出面积极组织救灾。例如哪里发生疫情，王莽便以大司马身份下令在哪里建立类似医院的治疗点，尽量实施救治。如果一家死六人以上，还给葬钱五千。他采取这些措施后，国内灾情和疫情确实得到控制，这种前所未有的“仁德”自然感动了许多人，王莽取代汉朝也有了群众基础。后来的历史却证明，王莽真当上皇帝后，那套虚伪的做法都不见了，随之给国内带来的是空前的暴政。因此，后人形容虚伪之人常引的诗句便是“周公恐惧流言日，王莽谦恭未篡时”。
公元 9年，西汉最后一个小皇帝刘婴被王莽封为定国公，汉室名号被废除，王氏的新朝建立。王莽由“假皇帝”变成真皇帝后，其短命的新王朝只历时 15年，却给社会带来了经济崩溃、战乱四起、人口减少大半的大灾难。
王莽称帝后为了树立自己的权威，在内部异想天开地采取根本行不通的制度改革，即所谓“改制”，抛出了种种荒谬的政治、经济措施。例如他把天下所有田地都收为朝廷所有，称为“王田”，等于让农村所有耕作者都成为国家农奴，还大兴土木强征民夫无偿服役。他不许商人拥有万钱以上的资产，超出者没收充公，这使商贸活动受到沉重打击。社会上的农民和商人出现强烈不满后，为了转移内部矛盾，王莽又下令在东北、西域直至西南方向全面对各边疆少数民族开战，四面出击，主动挑起战火。
边疆四面开战后，王莽用兵全无计划，也不懂地理和当地自然条件。他下令 20万北方军人征讨西南，行军到如今云南的滇池附近地区时，军队中的多数人水土不服染病，又没有有效的治疗措施，不久便爆发了瘟疫，士卒竟死去十分之七，军队未战先败。王莽接着又调动 10万军队和 20万民夫继续南征，结果进入疫区后又大批死亡，南征不是被敌军而是被瘟疫打垮。
新朝主动挑起的对外战争造成大量死亡，内部的荒谬施政又造成人为灾荒，饥民大批横尸于野引发了可怕的瘟疫。当时疫病蔓延到都城长安，尤其是民夫集中居住的地方环境恶劣，粮食也供应不足，传染病传染最为厉害。据记载为王莽修宫殿庙宇的民夫死亡大半，因一时难以全部掩埋，长安城内也是尸臭味扑鼻。王莽的统治到了这个地步，全国出现造反势在必然。
王莽的新朝建立后不过十余年，国内就发生了此前历史上范围前所未有的大混乱、大瘟疫，据史书说已是“户口减半”。以前拥护王莽的人，大都感到受了骗。在民怨沸腾的情况下，饥饿的农民和刘氏皇族等豪强组织的武装到处蜂起，王莽的新朝军队又一味实行武力镇压，国内多数地区都变为战场。绿林军打垮了新朝军队后，很快打进长安，杀掉了王莽。随后，各派反王军队又各自割据一方，刘秀于公元 25年重建汉王朝，史称东汉。他经过几年的战争，打败各割据势力重新统一中国，据《后汉书》记载，经过这一场中国历史上空前的大浩劫，“海内人户，准之于前，十才二三。”也就是说，人口损失了十分之七至十分之八。
《后汉书》的这段记载，按现代史学考证确实不虚。王莽篡汉后的战乱，可谓中国历史上有记载的第一次最惨重的人口大损失，也使西汉 200年间积蓄起来的财富大都陷入毁灭。在王莽灭亡、东汉政权建立 20多年后进行户口统计，全国人口才 2100万人，仅相当于西汉最高峰的三分之一强。史称秦始皇残暴，然而秦朝的动乱使中国人口减少不足 1000万，而王莽作乱却造成全国人口减少将近 4000万!
在死去的这么多人中，直接战死或被屠杀的还是少数，多数人是死于饥荒和瘟疫。古代讲“苛政猛于虎”，由苛政引发的灾荒、战乱和瘟疫，可以说更是“猛于虎”十倍、百倍!回顾这段悲惨的历史，人们更可以看出，在古代社会，瘟疫就是人类最大的敌人，只有战胜这个敌人，人类社会才能得到正常的发展。
