起源与建国
阿尔沙克一世在建立帕提亚帝国之前是伊朗民族古中亚部落帕尼的酋长，帕尼是游牧民族联盟大益(Dahae)的一员。帕尼人大多说东伊朗语，与同一时期帕提亚地区流行的西北伊朗语不同，帕提亚在亚洲西部伊朗高原的东北部，先后受到阿契美尼德王朝及塞琉古帝国的统治。帕尼部落征服了帕提亚后采纳安息语作为官方宫廷用语，随着帝国征服了其他使用多种语言的地区，中古波斯语、亚拉姆语、希腊语、阿卡德语、粟特语及其他语言都成为了常用的语言。
帕提亚帝国要追溯到前247年作为建国年份的理由仍未明确。研究伊朗的学者阿德里安·大卫·休·比瓦尔(Adrian David Hugh Bivar)推断那一年正是塞琉古帝国帕提亚总督安德拉戈拉斯叛变使塞琉古帝国失去帕提亚的时候，因此阿尔沙克一世“将他的年号追溯到”塞琉古帝国失去对帕提亚的控制权的时候。作者韦斯塔·萨克什·柯蒂斯称阿尔沙克一世在那一年成为帕尼部落的酋长。霍马·卡图赞和赫内·拉尔夫·加思韦特则指他在那一年征服了波斯，消除了塞琉古帝国的权力，但柯蒂斯及研究古波斯历史的学者玛丽亚·布罗修斯指出安德拉戈拉斯在前238年才被帕提亚帝国推翻。
谁是阿尔沙克一世的继承者这个问题仍然未有准确的答案。比瓦尔和卡图赞断定是他的兄弟梯里达底一世(Tiridates I)继其位，然后由他的儿子阿尔沙克二世在前211年继位。不过，柯蒂斯和布罗修斯认为阿尔沙克二世直接继承阿尔沙克一世，当中柯蒂斯称阿尔沙克二世在前211年登基，而布罗修斯则指他是在前217年即位。比瓦尔坚称米特里达梯一世执政的最后一年——前138年是“帕提亚帝国历史上第一个可信的年号”。根据这些差异，比瓦尔列出了两种截然不同的皇室年表，都得到史学家的接受。一些帕提亚帝国皇帝自称为阿契美尼德王朝的后裔，这个说法曾得到钱币学及文献证据的证实，证据显示阿契美尼德王朝及帕提亚帝国的统治者都罹患遗传性的多发性神经纤维瘤病。
埃及托勒密三世(前246年～前222年在位)从西面入侵塞琉古帝国，阿尔沙克一世乘机在帕提亚和希尔卡尼亚巩固统治。托勒密王国与塞琉古帝国爆发的第三次叙利亚战争也使狄奥多特一世叛离塞琉古帝国，在中亚及建立希腊～巴克特里亚王国。狄奥多特一世的继承人狄奥多特二世与阿尔沙克一世结盟对抗塞琉古人，但塞琉古帝国的塞琉古二世(前246年～前225年在位)暂时性地将阿尔沙克一世驱离帕提亚，阿尔沙克一世被迫流亡到阿帕西亚卡埃(Apasiacae)游牧民族，他在那里过了一段时间后发动反击，重夺帕提亚。塞琉古二世的继承人安条克三世(前222年～前187年在位)忙于应付米底亚总督莫伦的叛乱而未能立刻回击阿尔沙克一世。
前210年或前209年，安条克三世夺还帕提亚和巴克特里亚的作战不果，他与阿尔达班一世订立了和约。阿尔沙克二世得到塞琉古帝国承认为皇帝，作为交换，他要归顺安条克三世，并接受他的监督。随着罗马共和国的入侵加剧及在前190年的马格尼西亚战役战败，塞琉古人无力再干预安息人。弗里阿帕提乌斯(前185年～前170年在位)、阿尔沙克四世(前170年～前168年在位)和弗拉特斯一世(前168年～前165年在位)先后接管帕提亚帝国，弗拉特斯一世已在没有塞琉古人的干预下统治安息。
扩张与巩固
弗拉特斯一世将安息人的疆域拓展至亚历山大之门(Gates of Alexander)以外，攻占地理位置不明的阿帕梅亚雷吉安纳(Apamea Ragiana)。在弗拉特斯一世的继承人米特里达梯一世的统治下，帕提亚帝国的疆域扩张至最大，卡图赞将之与阿契美尼德王朝的居鲁士二世作出比较。
狄奥多特二世逝世后，帕提亚帝国与大夏王国(巴克特里亚王国)的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世(前170年～前145年在位)统治的大夏王国(巴克特里亚王国)辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。帕提亚帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王国(Elymais)和查拉塞尼王国(Characene)，并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。
赫卡通皮洛斯是帕提亚帝国第一个首都，但是米特里达梯一世在塞琉西亚、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉达特克尔特(尼萨)都建立了皇宫，帕提亚帝国历代皇帝的陵墓也在这里建造。埃克巴坦那是帕提亚帝国皇室的主要避暑山庄，而泰西封在直到戈塔尔泽斯一世(前90年～前80年在位)当政时期才成为帝国的官方首都。据布罗修斯所述，泰西封是帕提亚帝国举行加冕典礼的地方。
前142年，塞琉古帝国将军狄奥多特·特里丰(Diodotus Tryphon)发动叛乱，使塞琉古人不能立刻对帕提亚帝国采取报复性的军事行动。到前140年，塞琉古帝国皇帝德米特里二世对安息人控制的美索不达米亚地区发动反侵略，塞琉古帝国在初期取得了一些成果，但最终被击败，德米特里二世被俘，并被押至希尔卡尼亚。德米特里二世在那里获得上宾招待，米特里达梯一世更将他的女儿罗多古娜(Rhodogune)许配给德米特里二世。在米特里达梯一世统治末年人口达到580万人。
德米特里二世的兄弟安条克七世(前138年～前129年在位)登基成为塞琉古帝国皇帝，并迎娶了德米特里二世的妻子克娄巴特拉·西娅(Cleopatra Thea)。安条克七世击败了狄奥多特·特里丰，又在前130年发兵进攻由帕提亚帝国皇帝弗拉特斯二世(前132年～前128年在位)控制的美索不达米亚。帕提亚帝国安插在巴比伦尼亚的统治者在一次民变当中被杀，接着帕提亚帝国将领因达迪斯在大扎卜河沿岸被击败，使安条克七世得以征服巴比伦尼亚和攻占苏萨，他在苏萨铸造了一些硬币。塞琉古帝国的军队进一步逼近米底亚，逼使安息人求和，安条克七世要求帕提亚帝国放弃其领土的控制权或者进献大量钱财并释放德米特里二世，否则拒绝和谈。帕提亚帝国释放了德米特里二世，并将他护送到叙利亚，但没有答应塞琉古帝国的其他要求。安条克七世的军队耗尽了米底亚郊区的资源，激使当地人在前129年春季公然反抗安条克七世，安条克七世的军队试图镇压叛乱，而帕提亚帝国则乘机肃清了该地区的敌军，并杀死了安条克七世。帕提亚帝国将安条克七世尸首装进了一个银制的灵柩里，并遣送到叙利亚，安条克七世的儿子塞琉古成为了帕提亚帝国的亲王，而安条克七世的一名女儿则被纳入弗拉特斯二世的后宫里。
安息人收复了西面的失地，东面却有一支部族崛起。在前177年—176年/前162年，居于现今中国西北地区甘肃省的月氏被游牧民族组成的匈奴逐出，月氏只得向西迁移到伊犁河谷，后在前138—前129年之间再次受到乌孙人驱逐，只得南下巴克特里亚，取代了当地的塞克人(Saka)，塞克人被迫往西迁移，入侵了帕提亚帝国东北边疆地区，使米特里达梯一世在征服了美索不达米亚后回师希尔卡尼亚。
一些塞克人被征召入伍，加入弗拉特斯二世的军队对抗安条克七世，但是部队却赶不上加入战争，弗拉特斯二世于是拒向这些塞克人发放军资，导致塞克人叛变，弗拉特斯二世试图以归顺帕提亚帝国的塞琉古人平定叛乱，但这些塞琉古人却倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率军亲征时阵亡，罗马史学家查士丁认为他的继承者阿尔达班一世(前128年～前124年在位)在东面与游牧民族的战争里也面对着相同的命运，他被吐火罗人所杀，比瓦尔认为查士丁将吐火罗人和塞克人混为一谈。后来米特里达梯二世(前124～前90年在位)将被塞克人侵占的土地收复。
塞琉古帝国弃守美索不达米亚，帕提亚帝国命令驻守在巴比伦尼亚的希墨罗斯进攻由许斯鲍希尼斯(Hyspaosines)统治的查拉塞尼王国，希墨罗斯战败，巴比伦尼亚在前127年反遭许斯鲍希尼斯入侵，塞琉西亚被攻陷。前122年，米特里达梯二世迫使许斯鲍希尼斯撤退巴比伦尼亚，查拉塞尼王国成为帕提亚帝国的附庸国。前113年，米特里达梯二世进一步向西扩张，攻占杜拉～欧罗普斯，并卷入了与亚美尼亚王国的战争。米特里达梯二世的军队在前97年击败亚美尼亚王国，废黜了亚美尼亚王国国王阿尔塔瓦斯德斯一世(Artavasdes I)，并将他的儿子提格兰作为人质带走，他在后来成为提格兰二世。
控制当今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陆西北部的印度—帕提亚王国在前1世纪与帕提亚帝国建立同盟关系。比瓦尔认为这两个国家在政治上互相视为平等。希腊哲学家阿波罗尼厄斯在42年拜访帕提亚帝国的瓦尔达内斯一世(40年～47年在位)，瓦尔达内斯一世派出车队护送他到印度—帕提亚王国。阿波罗尼厄斯抵达印度—帕提亚王国首都塔克西拉，车队领袖将瓦尔达内斯一世可能以安息语所写的信函内容传达给印度的官员，阿波罗尼厄斯得以获上宾招待。
继中国汉武帝(前141年～前87年在位)在前138年～前129年派遣张骞出使中亚后，汉朝再在前121年遣使张骞拜访米特里达梯二世。汉朝使者与帕提亚帝国通过中亚的丝绸之路建立了正式的贸易关系，但两者没有订立军事同盟对抗匈奴帝国。帕提亚帝国向进行丝绸贸易的过境欧亚商旅抽税而致富，丝绸是罗马人入口的商品当中最昂贵的产品。从中国入口的珍珠也是高价的商品，中国人则购买帕提亚帝国的香料、香水及水果。帕提亚帝国以奇特的动物当作礼物送给汉朝宫廷，帕科罗斯二世(Pacorus II)在87年将狮子和瞪羚送给汉章帝(75年～88年在位)。除了丝绸之外，罗马商人购买印度的铁、香料及皮毛，穿越帕提亚帝国的商旅将西亚及罗马的贵重玻璃器皿带到中国。
亚美尼亚
印度西北部的大月氏所建立的贵霜帝国保障了帕提亚帝国东部的安全，因此帕提亚帝国自公元前1世纪中开始致力于对抗西部的罗马，拱卫西部疆域的安全。米特里达梯二世征服了亚美尼亚的一年后，来自奇里乞亚的罗马资深执政官卢基乌斯·科尔内利乌斯·苏拉与帕提亚帝国使节欧洛巴佐(Orobazus)于幼发拉底河会晤，双方同意以幼发拉底河为罗马与安息的国界，但是作者罗丝·玛丽·谢尔登认为苏拉的权力只局限于将谈判条件传达给罗马当局。
在达成了协议后，帕提亚帝国仍发兵叙利亚，讨伐部落领袖劳迪丝及其塞琉古盟友安条克十世(前95年～前92年在位)，安条克十世战死。末代塞琉古帝国皇帝之一的德米特里三世(Demetrius III)派遣军队围攻庇哩亚(今阿勒颇)，帕提亚帝国派出援军驰援，结果德米特里三世被击败。
继米特里达梯二世之后，戈塔尔泽斯一世及奥罗德斯一世分别管治巴比伦尼亚及帕提亚，这种分离的君主体制削弱了帕提亚帝国，使亚美尼亚的提格兰二世吞并了美索不达米亚西部，这个地区在萨纳特鲁斯(Sanatruces)统治时期才得以收复。第三次米特拉达梯战争爆发后，提格兰二世的盟友本都王国国王米特里达梯六世请求帕提亚帝国支援以对抗罗马人，萨纳特鲁斯拒绝了他。罗马军官卢库卢斯(Lucullus)在前69年进攻亚美尼亚首都提格雷诺塞塔(Tigranocerta)，米特里达梯六世及提格兰二世向帕提亚帝国弗拉特斯三世(Phraates III，前71年～前58年在位)求援，弗拉特斯三世同样不予理会。提格雷诺塞塔陷落后，弗拉特斯三世与卢库卢斯重申幼发拉底河是两国的国界。
弗拉特斯三世被儿子奥罗德斯二世和米特里达梯三世暗杀，奥罗德斯二世转而对付米特里达梯三世，米特里达梯三世由米底亚逃亡到罗马控制的叙利亚，罗马的叙利亚总督奥卢斯·加比尼乌斯率军抵达幼发拉底河支援米特里达梯三世，但他在不久后便掉头援助托勒密十二世(前53年～前34年在位)敉平埃及的动乱 Bivar(1983年)，第48～49页 Brosius(2006年)，第94～95页。米特里达梯三世失去了罗马的帮助仍能征服巴比伦尼亚，并在塞琉西亚铸造硬币。前54年，奥罗德斯二世部下的将军苏雷纳(Surena)收复塞琉西亚，将米特里达梯三世处死。
前三头同盟之一的克拉苏后来成为了叙利亚总督，他在前53年入侵帕提亚，为米特里达梯三世提供迟来的支援。正当他的军队抵达卡雷(今土耳其东南的哈兰)的时候，奥罗德斯二世却入侵亚美尼亚，阻止罗马的盟友阿尔塔瓦兹德二世响应。奥罗德斯二世说服阿尔塔瓦兹德二世达成联姻，奥罗德斯二世的儿子帕科罗斯一世迎娶了阿尔塔瓦兹德二世的姐妹。
苏雷纳率领骑兵迎击克拉苏，苏雷纳的军队以1,000名长矛骑兵、9,000名弓骑兵组成，他们在数量上不及四倍于他们的罗马军队，克拉苏率领的军队由七个罗马军团及包括高卢人和轻骑兵的预备军组成。苏雷纳军中的1,000头骆驼带备辎重，为安息弓骑兵提供大量箭矢，他们采用“安息回马箭”战术，骑兵佯装撤退，然后回身射击敌人。这个战术配合使用复合弓重创了克拉苏的骑兵，20,000名罗马战士阵亡，约10,000人被俘，另外10,000人向西逃走，克拉苏逃到亚美尼亚郊外。苏雷纳向克拉苏提出进行谈判，克拉苏接受了这个提议，当他来到苏雷纳的军营时，他部下一名初级军官怀疑有诈，并与安息人爆发冲突，克拉苏被杀。
卡雷战役的失败是罗马史上最严重的一次军事失利，相反帕提亚帝国的胜利刻画出他们是罗马难以应付的对手。苏雷纳在战后带同军队、战俘及战利品越过700公里抵达塞琉西亚举行庆典。不久后，奥罗德斯二世猜忌苏雷纳对王位的野心，于是将他处死。
受到战胜克拉苏的刺激，安息人试图征服罗马控制的西亚地区，储君帕科罗斯一世及其军官奥萨凯在前51年突袭叙利亚及安条克，但他们最终被盖乌斯·卡西乌斯·朗基努斯击退，奥萨凯被伏兵所杀。罗马执政官庞培与凯撒为了争夺权力而爆发战争，安息人支持庞培，甚至派遣军队参加前42年的腓立比战役。前40年，效忠凯撒和布鲁图的将军昆图斯·拉宾努斯(Quintus Labienus)与帕提亚帝国一起对抗后三头同盟，帕科罗斯一世在翌年与他一起征战叙利亚。由于安东尼前往亚平宁半岛召集军队对抗政敌屋大维，并在布林迪西进行谈判，故他未能领导军队抵抗安息人的入侵。帕科罗斯一世攻占叙利亚后，拉宾努斯分兵入侵安那托利亚，而帕科罗斯一世及其将军拜尔宰法厄尼斯(Barzapharnes)入侵累范特。他们征服了地中海沿岸的所有据点，南抵普托利迈伊斯(今以色列阿卡)，孤立了泰尔。支持罗马的犹太大祭司依尔卡诺二世(Hyrcanus II)、法撤尔(Phasael)及大希律王在犹太山地被安息人及他们的盟友、安提柯二世击败，大希律王逃到马萨达，安提哥那二世成为了犹大山地的统治者。
安东尼旗下的将军普布利乌斯·文提第乌斯·巴苏斯(Publius Ventidius Bassus)发动的反击将安息人逐出累范特，他在前39年的乞里乞亚门战役(于今土耳其梅尔辛省)生擒及处死了拉宾努斯。不久后，将军法尔那帕特领导的安息军队在阿马努斯山口战役被巴苏斯击败，使帕科罗斯一世撤回叙利亚。前38年，帕提亚帝国再度入侵叙利亚，帕科罗斯一世率军在安条克东南的金达鲁斯山战役对抗巴苏斯，帕科罗斯一世阵亡，安息军队撤回到幼发拉底河的另一面。帕科罗斯一世之死令帕提亚帝国失去了储君，奥罗德斯二世另立弗拉特斯四世(前37年～前2年在位)为他的继承人。
为了铲除异己，弗拉特斯四世登基后杀害及流放他的亲兄弟，他的其中一名亲兄弟莫纳伊西斯投靠安东尼，并说服他入侵帕提亚。安东尼在前37年击败了帕提亚帝国的盟友安提哥那二世，安插大希律王作为当地的代理君王。翌年，安东尼大军掩至埃尔祖鲁姆，亚美尼亚的阿尔塔瓦兹德二世再次改变阵营，他派遣了军队支援安东尼，安东尼随后入侵帕提亚帝国盟友阿尔塔瓦兹德一世管治的阿特罗帕特尼(今阿塞拜疆)，试图攻陷都城帕拉亚斯帕，帕拉亚斯帕的实际地理位置仍未能确认。不过，弗拉特斯四世伏击安东尼的后军，催毁了意图用在进攻帕拉亚斯帕的巨型攻城锤，阿尔塔瓦兹德二世也脱离了安东尼的大军。安息人乘胜将安东尼追赶到亚美尼亚，大势已去的安东尼军队最终抵达叙利亚。安东尼假意提出与阿尔塔瓦兹德二世联姻，阿尔塔瓦兹德二世落入了他的陷阱而被擒，阿尔塔瓦兹德二世被送到罗马处死。阿尔塔瓦兹德一世与弗拉特斯四世的关系转差，安东尼试图与阿尔塔瓦兹德一世结盟，但是安东尼在前33年撤离亚美尼亚，这个计划也因此而流产。安东尼离开了亚美尼亚，使帕提亚帝国盟友阿尔塔夏二世(Artaxias II)登上亚美尼亚的王位。
与罗马和谈
安东尼在前31年的亚克兴角战役战败，屋大维得以巩固他的政治力量，并在前27年被元老院取名为奥古斯都，成为第一位罗马皇帝。大约在同一时期，帕提亚帝国的梯里达底二世(Tiridates II)推翻了弗拉特斯四世，但是弗拉特斯四世在斯泰基游牧民族的协助下重新获得统治地位，提里德特斯二世挟持着弗拉特斯四世其中一名儿子逃到罗马人控制的地区。双方在前20年展开谈判，弗拉特斯四世为了争取对方释放他的儿子而将在卡雷战役夺得的鹰标及还幸存的战俘归还给罗马，安息人认为他们付出了很少的代价换取王子的归来，而奥古斯都则认为鹰标的重返是政治上的胜利。罗马方面为了纪念鹰标的归来而铸造硬币，并兴建新的广场来摆放鹰标，甚至在第一门的奥古斯都像上的护胸甲上刻画了鹰标回归的情景。
奥古斯都除了归还了王子之外，还向弗拉特斯四世赠送了一名亚平宁半岛女奴，那位女奴在后来成为了穆萨皇后。为了确保她的儿子弗拉塔西斯能够顺利继位，穆萨说服了弗拉特斯四世将其他王子送到奥古斯都那里当作人质，奥古斯都又以此来宣扬帕提亚帝国向罗马俯首，并将此列作奥古斯都神的功业的重大成就之一。弗拉塔西斯在公元前2年继位为弗拉特斯五世，穆萨嫁给了自己的儿子，并与他一起分享统治权力。安息贵族反对由外族血统来继承安息王位，并且反对出卖叙利亚的利益给罗马人，于是在公元前4年废黜他们并将他们流放到罗马控制的地区。弗拉特斯五世的继承人奥罗德斯三世只在位了两年，继其位的沃诺奈斯一世是早前被送到罗马当作人质的王子之一，波斯贵族不满沃诺尼斯一世同情罗马人，于是转而支持阿尔达班二世(约公元10年～38年在位)，阿尔达班二世将沃诺奈斯一世击败并流放到罗马控制的叙利亚。在其统治时期，1年的安息王朝人口达到830万人。
宫廷阴谋
在阿尔达班二世统治时期，来自尼哈迪亚(今伊拉克费卢杰)的犹太兄弟安尼莱和阿辛纳伊动乱反抗帕提亚帝国的巴比伦尼亚总督。两人击败了巴比伦尼亚总督，阿尔达班二世为免引发更多的叛乱，于是准许两人管治那个地区。安尼莱的妻子是安息人，她担忧阿辛纳伊会因丈夫安尼莱娶了一位非犹太人而对他不利，故把他毒杀。安尼莱后来卷入了与阿尔达班二世女婿的武装冲突，安尼莱被击败。除去了两名犹太人之后，巴比伦尼亚的居民开始骚扰当地的犹太人，迫使他们移居到塞琉西亚。35至36年，塞琉西亚发生了反对帕提亚帝国的动乱，犹太人再被当地的希腊人及阿拉米人驱赶，他们遂逃到泰西封、尼哈迪亚及尼西比斯。
虽然罗马已经与帕提亚帝国达成和议，但两国仍在暗中较劲。罗马皇帝提庇留(14年～37年在位)牵涉伊比利亚王国法拉斯马尼斯一世的阴谋，他意图暗杀帕提亚帝国的盟友、亚美尼亚国王阿萨息斯，使他的兄弟米特里达梯可以登上亚美尼亚的王位，阿尔达班二世未能恢复对亚美尼亚的控制权，激使了一场宫廷政变迫使他逃到锡西厄(Scythia)。罗马人释放了一位安息王子梯里达底三世，让他以罗马盟友的身分登上帕提亚帝国王位。在梯里达底三世逝世之前，阿尔达班二世利用希尔卡尼亚的军队迫使梯里达底三世让出王位。阿尔达班二世在38年逝世，合法继承人瓦尔达内斯一世与他的兄弟戈塔尔泽斯二世爆发了漫长的内战。瓦尔达内斯一世在一次狩猎当中被暗杀，安息贵族要求罗马释放质子米赫尔戴特斯以对抗戈塔尔泽斯二世。埃泽萨总督和阿迪亚波纳的统治者埃沙德斯·巴尔·蒙罗巴斯(Izates bar Monobaz)背叛了米赫尔戴特斯，并把他送到戈塔尔泽斯二世面前发落，戈塔尔泽斯二世免他一死，但割下他的双耳，使他不能继承王位。
甘英出使
中国西域都护班超派遣密使甘英出使罗马帝国，甘英路径赫卡通皮洛斯的时候拜见了帕科罗斯二世(Pacorus II)，接着西行至波斯湾，当地的安息官员告诉他唯一到达罗马帝国的方法只有海路，而阿拉伯半岛附近的海路艰苦难行，甘英于是打消了前往罗马帝国的念头，他返回汉廷向汉和帝转述安息当地人对罗马的叙述。学者威廉·沃森猜测安息人不希望汉朝可以与罗马帝国建立外交关系，特别是班超在塔里木盆地的汉匈战争里击败了匈奴之后。不过，中国方面记载了在延熹九年(岁次丙午，166年)，有罗马使节(或许只是罗马商人)抵达汉朝首都洛阳，当时的罗马是由马尔库斯·奥列里乌斯(161年～180年在位)执政，而汉朝的君王是汉桓帝(146年～168年在位)。
战争再起
伊比利亚王国的法拉斯马尼斯一世令他的儿子雷达米斯图斯(Rhadamistus)入侵亚美尼亚并罢黜了罗马的代理君王米特里达梯之后，帕提亚帝国的沃洛吉斯一世(Vologeses I，51年～77年在位)计划扶植梯里达底一世登上亚美尼亚王位。雷达米斯图斯最终被夺去权力，帕提亚帝国透过梯里达底一世来掌握亚美尼亚的控制权，最终建立了亚美尼亚阿萨息斯王朝，在帕提亚帝国灭亡后，阿萨息斯的血统仍可在亚美尼亚的帝王之中传承下去。
55年，帕提亚帝国的瓦尔达内斯二世动乱反抗他的父亲沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世从亚美尼亚撤回军队，罗马试图迅速填补留下来的政权真空。在58年至63年罗马～安息战争里，罗马将军格内斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些胜利，又安插提格兰六世(Tigranes VI)作为代理君王。不过，替代科布洛作战的卢修斯·凯森尼乌斯·派图斯(Lucius Caesennius Paetus)被帕提亚帝国彻底击败(朗代亚之围)，他败逃到亚美尼亚。在达成了和议后，梯里达底一世在63年到访那不勒斯和罗马，当时的罗马帝国皇帝尼禄(54年～68年在位)将皇冕戴在他的头上，为他加冕为亚美尼亚王国国王。
此后，帕提亚帝国与罗马帝国之间保持着一段较长的和平关系，只有罗马史学家记载过奄蔡在72年侵犯帕提亚帝国东部。鉴于奥古斯都和尼禄在对抗帕提亚帝国时采取了较谨慎的军事政策，后来的罗马皇帝却大举入侵帕提亚帝国，沿底格里斯河和幼发拉底河试图征服帕提亚帝国的要地新月沃土东部，侵略行为的加剧可以说是罗马军事改革的结果。为了应付帕提亚帝国精锐的投射部队和骑兵，罗马人首先借助了盟友纳巴泰人的帮助，后来又建立了建制的辅助部队以辅助罗马的重装步兵团，他们在东部部署了大量弓骑兵及重装骑兵。由于罗马人没有制定出可供识别的大战略，这些侵略没能帮助他们占领了大量土地。这些战争的主要动机只是要争取个人荣誉，君王也试图透过战争来稳固他们的权力，并维护罗马的尊严，因为安息人一直干预著罗马的附庸国。 在100年的阿萨息斯王朝人口达到840万人。
帕提亚帝国的奥斯罗埃斯一世(Osroes I，109年～128年在位)在没有跟罗马帝国磋商的情况下罢黜了亚美尼亚国王梯里达底一世，以帕科罗斯二世的儿子阿西达里斯取代了他的位置，使帕提亚帝国与罗马帝国再度开战。罗马皇帝图拉真(98年～117年在位)在114年杀害了帕提亚帝国属意的亚美尼亚国王继承人帕塔马西里斯，并将亚美尼亚变成罗马的一个行省。罗马将军卢修斯·库页图斯(Lusius Quietus)攻占了尼西比斯，保障了美索不达米亚平原北部主要路线的通行。翌年，奥斯罗埃斯一世在东部与沃洛吉斯三世(Vologases III)爆发内战，使图拉真在入侵美索不达米亚的时候只有阿迪亚波纳的梅赫拉帕斯(Meharaspes)进行抵抗。图拉真在115年至116年的冬季驻军于安条克，静待春季再度开战，他沿幼发拉底河攻陷杜拉～欧罗普斯、泰西封、塞琉西亚，甚至还征服了查拉塞尼王国，他在查拉塞尼还看到有船只离开波斯湾开赴印度的景况。
公元116年下半年，图拉真攻陷苏萨，帕提亚帝国的西那特鲁息斯二世(Sanatruces II)在东部召集军队备战，他的远亲帕尔塔马斯帕提斯(Parthamaspates)却杀害了他，图拉真为帕尔塔马斯帕提斯加冕为安息国王。同一时间，这是罗马史上向东扩张至最远的时刻。
当图拉真转向北面的时候，巴比伦尼亚各个村落却群起反抗罗马驻军，图拉真被迫在117年撤退，他又亲自指挥了围攻哈特拉的行动。图拉真把这次撤退视为暂时性，他计划在118年再度入侵帕提亚帝国，“使帕提亚帝国臣服的冀望变为事实”，但图拉真在117年8月的突然逝世使他的计划无法实现。
在图拉真征讨帕提亚帝国期间，他被元老院授予“帕提亚征服者”的称号，一些显示征服波斯的硬币也被铸造出来。四世纪史学家欧特罗庇厄斯(Eutropius)和费斯图斯(Festus)称图拉真试图在美索不达米亚南部建立一个行省。
帝国灭亡
由于罗马帝国的军事资源变得短缺，继承图拉真的罗马皇帝哈德良(117～138年在位)不再入侵美索不达米亚，他重申帕提亚帝国与罗马帝国以幼发拉底河为边界。受到安息人反抗的帕尔塔马斯帕提斯被迫逃亡，罗马人策封他为奥斯若恩国王。奥斯罗埃斯一世在与沃洛吉斯三世斗争期间逝世，及后由沃洛吉斯四世(Vologases IV)继位，他的统治时期相对较和平和稳定。不过，他后来入侵亚美尼亚和叙利亚，重夺埃泽萨，使161年至166年罗马～安息战争爆发。罗马皇帝马尔库斯·奥列里乌斯令他的共同统治者维鲁斯守卫叙利亚，另一方面使将军马库斯·斯塔提乌斯·普里斯库斯(Marcus Statius Priscus)在163年入侵亚美尼亚，另一位罗马将军阿维狄乌斯·卡修斯(Avidius Cassius)则在164年入侵美索不达米亚。
罗马人攻陷了塞琉西亚和泰西封，并把这两座城市焚毁，一些罗马士兵在这个时候染上致命疾病(可能是天花)，罗马军队只好撤退，及后这种瘟疫在罗马帝国大为流行。他们在撤退后仍控制着杜拉～欧罗普斯。
197年，罗马皇帝塞普蒂米乌斯·塞维鲁(193年—211年在位)入侵沃洛吉斯五世(191年—208年在位)统治的美索不达米亚，罗马人再次沿幼发拉底河攻占塞琉西亚和泰西封，塞维鲁在得到“最伟大的帕提亚征服者”的称号后便在198年末回师，他就像图拉真一样未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世(208年—222年在位)登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉(211～217年在位)罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以能迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。
卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，随后帕提亚与罗马之间爆发了尼西比斯之战。安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向帕提亚帝国支付超过200,000,000迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。
不过，内部斗争及长期与罗马的战事削弱了帕提亚帝国，帕提亚帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯(今伊朗法尔斯省)的统治者阿尔达希尔一世不接受帕提亚帝国的统治，并征服周边地区。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝(奥尔米兹达甘平原战役)。不过，有证据显示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亚铸造硬币。
萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世(590年～628年在位)统治时期短暂征服了东罗马帝国的黎凡特、安纳托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被罗马最后一任皇帝希拉克略重新收复。
