1900年，梁启超在《二十世纪太平洋歌》一书中，最早提出四大文明古国的概念，当时他用的是：“地球上古文明祖国有四：中国、印度、埃及、小亚细亚是也。”后来，小亚细亚的概念被明确为两河流域，即底格里斯河和幼发拉底河两条河流经过的地域，在今伊拉克境内，也称美索不达米亚文明。
公元前3500年左右，位于阿拉伯半岛上的两河流域的先人建立了早期国家古巴比伦王国。“美索不达米亚”是古希腊语，意为“两条河中间的地方”，两河流域冲击形成了美索不达米亚平原，在这片平原上发展出了当时的世界上少有的几大城市。
古巴比伦文明是两河流域文明的重要组成部分，两河流域文明还包括苏美尔文明、阿卡德文明、亚述等重要组成部分。这里发现了流传最早的史诗、神话、药典、农人历书等，是西方文明的摇篮之一。
公元前18世纪初，古巴比伦王国崛起。在国王汉谟拉比的领导下，一跃成为囊括整个两河流域的帝国。为了强化统治，汉谟拉比制订了世界上古代的第一部比较完备的成文法典《汉谟拉比法典》。他还利用宗教来巩固自己的政治，称自己是神宠爱的人。
公元前1787年起，汉谟拉比开始了统一两河流域之路，他采取灵活务实外交，一个时期集中力量攻灭一国，先后灭了伊新、拉尔萨、马里等城邦。征服活动大约进行了35年，耗尽了汉谟拉比的生命，除了北方强悍尚武的亚述和它庇护下的埃什嫩之外，两河流域已基本统一在汉谟拉比的铁腕下。后来，古巴比伦被等同于两河流域，其两河流域的古文明也称为“古巴比伦文明”。
古巴比伦王国历经第二王朝(公元前16世纪中叶～前1530)、第三王朝(前1530～前1157)、第四王朝(前1157～前729)，于公元前729年为宿敌亚述所灭。
生活在两河流域的先民，都属于闪米特人的分支。闪米特这个名称出自《圣经》传说，称其为诺亚的长子闪(Shemu或Semu，也译为“歇姆”、“塞姆”)的后裔，因此闪米特人亦称塞姆人。闪米特人起源于东非，壮大于阿拉伯半岛，阿卡德人、古巴比伦人、亚述人、迦南人、犹太人和阿拉伯人都是闪米特人，犹太教、基督教和回教都出自闪米特人。
公元前1000年左右，闪米特人的另一个分支迦勒底人来到两河流域南部定居。公元前 630年，迦勒底人趁当时统治两河流域的新亚述内乱之机，逐渐取得对古巴比伦的控制。公元前 626年，迦勒底人的领袖自立为巴比伦王，后与米底结成联盟，在公元前 612年攻陷尼尼微，消灭了古巴比伦人的宿敌亚述帝国，建立了新巴比伦王国。
亚述帝国的遗产被新巴比伦王国及米底王国瓜分，新巴比伦王国分取了亚述帝国的西半壁河山，即两河流域南部、叙利亚、巴勒斯坦及腓尼基，新巴比伦王国因此也被叫作迦勒底王国(公元前626~前538年)。在国王尼布甲尼撒二世(前605～前562)的统治下，新巴比伦王国达到鼎盛时期，被列为古代世界七大奇迹之一的空中花园，正是由尼布甲尼撒二世在巴比伦城为其患思乡病的王妃安美依迪丝修建的，现已不存。公元前538年，存在仅88年的新巴比伦王国被北方新兴的高原民族波斯人击败，领土被并入波斯帝国的版图。
相对于其他的三大文明，古巴比伦城邦文明产生较早，伟大的汉谟拉比统一两河流域，标志着古巴比伦文明达到巅峰，同期的中国刚刚到达夏朝的奴隶制社会。
古巴比伦文明灭亡于亚述人之后，其发源和兴起的两河流域被异族反复征服和殖民统治。波斯帝国吞并新巴比伦王国后，距离亚历山大大帝的征服时代只有二百年。
公元前331年，亚历山大在高加米拉战役中击败波斯大军，控制了两河流域，开启了两河流域的希腊化时代。亚历山大甚至计划将其大帝国的首都就设置在古巴比伦首都巴比伦城，然而年轻的亚历山大未来得及实现这个愿望，就暴亡在巴比伦城中，将空前的大帝国留给了许多的部将去争夺。
分得中亚部分的塞琉古也是亚历山大的部将之一，他建立的塞琉古帝国是继业者战争后面积最大的希腊化国家。塞琉古一世于公元前305年正式称王，并向东扩张，一度再次到达印度河流域，与新兴的印度孔雀王朝订立合约后，转而向西方的埃及和希腊扩张。
由于塞琉古帝国是希腊人建立和传承的国家，其统治阶级和高级将领从希腊移民中产生，将本土的波斯人和中亚人排除在外，因此其统治并不稳定。
早在公元前247年，塞琉古帝国的帕提亚总督安德拉戈拉斯叛变自立，帕提亚所在的位置，就在伊朗高原原波斯的故土上，后来逐渐产生了帕提亚帝国，中国古代称之为安息。安息帝国位于罗马帝国与汉朝中国之间的丝绸之路上，与汉朝、罗马、贵霜帝国并列为当时亚欧四大强国之一。安息帝国是一个由不同文化组成的国家，吸纳了包括波斯文化、希腊文化、古巴比伦文化及其他地区文化的艺术、建筑、宗教信仰及皇室标记。随着安息帝国的扩张，帝国首都的所在地也沿着底格里斯河迁往泰西封(位于今巴格达东南的古称)。随着时间的推移，古巴比伦文化逐渐被周边的强大文明吸收融入。
不到300年后，公元前64年，新兴强国罗马的巨头将领庞培彻底灭亡了塞琉古帝国，残余国土被降为罗马的一个行省。罗马巨头们的四处征战使公元初年的罗马帝国达到了鼎盛时期，环地中海的广大领域被纳入罗马的各个行省之中。
此后在两河流域的闪米特人中，逐渐产生了最年轻的一支阿拉伯人。在罗马统治时期，叙利亚就曾出现帕尔米拉人建立的阿拉伯国家。公元2世纪至公元3世纪，帕尔米拉人在东西方贸易中起了活跃的中介作用。272年，帕尔米拉国为东罗马帝国所灭。此后该区域被东罗马帝国断断续续的占有。
位于今叙利亚境内的帕尔米拉国遗址，距今约两千年
224年，萨珊王朝取代帕提亚帝国，成为伊朗高原的统治者，也称波斯第二帝国，是最后一个前伊斯兰时期的波斯帝国。萨珊波斯帝国与罗马帝国共存了超过400年，以伊朗高原为基础，势力强盛时控制两河流域。直到阿拉伯人的崛起。
从公元六世纪开始，由于埃及的混乱以及东罗马帝国和波斯之间的连年战争，位于东西方交通要道的阿拉伯半岛的海路运输更加兴旺起来，商业城市麦加也变得更加繁荣。公元610年开始，伊斯兰教先知穆罕默德开始在麦加传播伊斯兰教，至622年，穆罕穆德出走至麦地那城，组建起穆斯林公社，实际上建立了政权。从此，阿拉伯半岛上就真正成为了阿拉伯人的半岛，穆斯林也正式登上历史舞台并扮演了越来越重要的角色。
阿拉伯帝国在中国古籍中称为大食，历经626年，主要有四大哈里发时期(632年—661年)和倭马亚王朝(661年—750年)、阿拔斯王朝(750年—1258年)两个世袭王朝。636年，哈里发欧麦尔一世首先征服了今叙利亚地区。661年，当时的叙利亚总督穆夺取政权，定都大马士革，建立阿拉伯帝国的倭马亚王朝(661～750)。后来的阿拔斯王朝时期(750～1258)，帝国中心转移到巴格达。
极盛时期的阿拉伯帝国向东已经抵达葱岭，与唐朝相邻
极盛时期的阿拉伯帝国已成为又一个横跨欧亚非三洲的庞大帝国，向东抵达葱岭，与中原王朝的唐帝国接壤。公元751年，在葱岭脚下发生了怛罗斯之战，这也是东西方民族在蒙古人西征之前最著名的一场战役。
9世纪下半叶，阿拔斯王朝衰微，阿拉伯帝国不断分裂。此后，土伦王朝、伊赫什德王朝、哈姆丹王朝、法蒂玛王朝、塞尔柱帝国、十字军、赞吉王朝、阿尤布王朝(1171～1260)、马木留克王朝(1250～1517)和伊儿汗王朝先后侵占或统治两河流域的地区。
蒙古旭烈兀西征彻底灭亡了阿拉伯帝国的阿拔斯王朝
1258年，阿拔斯王朝的首都巴格达被大蒙古国的西征统帅旭烈兀攻陷，阿拉伯帝国灭亡。
在原东罗马帝国占据的土耳其高原上，古老的土耳其民族逐渐兴盛起来。在蒙古人短暂的征服之后，奥斯曼土耳其人控制了两河流域，并扩张成为横跨亚非欧三大洲的庞大帝国。1453年，仅仅21岁的穆罕穆德二世率领的土耳其大军攻占东罗马帝国最后的堡垒首都君士坦丁堡，将基督教的势力逐出小亚细亚半岛。土耳其人甚至一度攻打到达维也纳城下。
由于阿拉伯半岛地处交通要道，阻隔了欧洲和东亚包括印度的直接交流，还引发了西方所谓的地理大发现，促成了大航海时代的到来。阿拉伯人也是精湛的航海家，诞生了包括一千零一夜在内的许多航海故事和传说，比如脍炙人口的《阿里巴巴和四十大盗》和《辛巴德航海历险记》，成为许多人童年时必备的床头故事。
1571年，西方基督教国家联盟在东地中海的勒班陀海战中，击败了土耳其舰队并阻止了土耳其人的进一步西征。这次海战也是最后一次浆帆战舰之间的大规模海战，此后将进入风帆战舰的时代。
电影海报，反映劳伦斯带领下的阿拉伯人起义
20世纪初期，奥斯曼土耳其帝国在第一次世界大战中站错了队，庞大的国土遭到欧洲列强的瓜分。1923年，在土耳其本土建立了土耳其共和国。两河流域则在1920年沦为英国的委任统治区，1921年宣布独立，在英国保护下建立伊拉克王国的费萨尔王朝。1932年获得完全独立，阿拉伯的劳伦斯的故事就是发生在费萨尔王朝时期。
1958年，以卡塞姆为首的军官团推翻费萨尔王朝，成立伊拉克共和国。1963年，阿拉伯复兴社会党推翻卡塞姆，建立政权。1979年，复兴党人萨达姆·侯赛因接任总统。1980年，伊拉克同现代的波斯—伊朗进行了历时8年的两伊战争。
1990年，在萨达姆的授意下，伊拉克入侵科威特引发海湾战争，受到联合国制裁。2003年3月20日，美、英等国单方面发动伊拉克战争。4月9日，美军攻占巴格达，萨达姆政权被推翻。2011年12月20日，美国实现从伊拉克的完全撤军。
沧海桑田，五千多年来，两河流域因地处欧亚非三大洲的交通要道而无数次被外族统治，来自三大洲的各种民族在这片土地上基本是“你方唱罢我登场”，以至于古巴比伦人曾经创造的辉煌文明，都在历史的长河里只留下支言片语，古巴比伦人被彻底同化，连古巴比伦之名，也只存在于教科书中，称之为最悲催的古文明，并不为过。
