2006年,这一年,她陆续在一些电视剧、电视片中登场,比如《时效警察》《孩子们》等。而九月上映的电影《纪子的餐桌》令她一举名声大噪,吉高在片中饰演主人公的妹妹,她凭借电影处女作中的出色表现摘得了第28届横滨电影节最佳新人奖 。
2007年11月10日,与小田切让、三浦友和等主演的电影《转转》在日本上映,饰演芙文。
2008年,她主演了电影《夕阳下的少女》、主演了电视剧《和绀野一起玩吧》,并在电视剧《明天的喜多善男》和《太阳与海的教室》中担任重要角色。而年中公映的《蛇舌》大获成功,而吉高也由此拿到了学院奖和蓝丝带奖的优秀新人头衔 。
2009年1月16日,参与拍摄的电视剧《爱情洗牌》在日本首播,饰演企图自杀的美大学生 。4月14日,与阿部宽、大桥望美、远藤雄弥等主演的电视剧《白色之春》在日本上映,饰演西田栞。5月23日,与加濑亮、冈田将生、小日向文世等主演电影《重力小丑》在日本上映,饰演夏子。10月10日,参与拍摄的电影《赌博默示录》在日本上映。10月19日,与小栗旬、水岛宏、胜地凉等主演的电视剧《东京DOGS》在日本首播,饰演松永由岐。
2010年1月23日,与佐藤江梨子、柳乐优弥、要润等主演的电影《一切化作海》在日本上映,饰演椚静子 。7月10日,与林遣都、胜地凉、水泽绘玲奈等主演的电视剧《美丘》在日本首播。
2011年1月24日,参与拍摄的电影《庸才》在日本上映 。1月29日,与二宫和也、松山健一、本乡奏多等主演的电影《杀戮都市(上)》在日本上映,饰演小岛多惠 。4月1日,与加濑亮、浜野谦太、榎木孝明等主演的电影《婚前特急》在日本上映 。4月23日,主演的电影《杀戮都市(下)》在日本上映 。10月17日,与香里奈、大岛优子、荻原圣人等主演的电视剧《我无法恋爱的理由》在日本首播 。10月22日,主演的剧情短片《山茶花》在日本上映 。11月5日,与藤原龙也、伊势谷友介、香川照之等主演的电影《赌博默示录2》在日本上映 。
2012年1月14日,与滨田岳、米基·卡齐斯、川岛润哉等主演的电影《机器人大爷》在日本上映,饰演酷爱机器人的女生叶子 。3月17日,生田斗真、高冈苍佑、本仮屋唯佳等主演的电影《我们的存在(上)》在日本上映,饰演高桥七美 。4月2日,主演的电影《我们的存在(下)》在日本上映 。9月9日,主演的电视剧《吸血鬼检察官2》在韩国首播 。
2013年2月23日,与高良健吾、池松壮亮、伊藤步等主演的电影《横道世之介》在日本上映,饰演与谢野祥子。4月15日参演的电视剧《神探伽利略2》开播,饰演女警官岸谷美砂。6月22日,参与拍摄的电影《神探伽利略XX~内海薰最后的案件 愚弄》在日本上映。
2014年,吉高由里子主演了NHK电视台晨间剧的第90部作品《花子与安妮》,在剧中饰演了顽强乐观积极向上的女主角村冈花子 ,并凭借此剧获得了第82届日剧学院赏最佳女主角。
2015年10月,吉高由里子搭档北村一辉主演舞台剧《大逆走》,并以首次出演舞台作为回归女演员活动的开端 。
2016年,9月确定将主演来年1月在NTV水十档期播出的新剧《东京白日梦女 。主演9月预定上映,由熊泽尚人导演的电影《百合心》 。
2018年,与木村拓哉和二宫和也共同主演的电影《检察方的罪人》将在日本上映 。主演电视剧《正义之凛》,该剧于4月11日播出 。
2019年,首次主演TBS日剧,在四月档剧集《我要准时下班》中与向井理合作,饰演曾经订婚的恋人 。