浦东南路最初在1920年填埋万鹤浜，修筑了一小段短而狭窄的煤渣路，名为震修路。1932年到1935年，完成浦东路的工程，就是今天的浦东南路和浦东大道，1948年改名新马路，1955年改名浦东南路。1958年，浦东南路路幅拓宽至30米到36米，除了浦东大道以北路段。1960年代初，浦东南路路面作沥青表面处理。1988年延安东路隧道建成通车前，浦东南路再度拓宽路面。
在这条南北向略微弯曲的马路上，有着众多上海标志性的区域。浦东南路以西、东昌路以北一线是陆家嘴金融贸易区的核心区域，金茂大厦、环球金融中心、东方明珠、正大广场、花旗银行、国家外汇管理局上海分局、国家开发银行、上海证券交易所等等都在此区域内，上海轨道交通2号线陆家嘴站、东昌路站、上海轨道交通9号线商城路站就在左近。
浦东南路张杨路交叉区域是上海新兴的张杨路商圈，第一八佰伴、华润时代广场、汤臣洲际大酒店、太平洋数码广场、百脑汇等都在此区域内，上海轨道交通2号线、上海轨道交通4号线、上海轨道交通6号线、上海轨道交通9号线世纪大道站也在左近。
浦东南路浦建路塘桥地区也是正在兴起的另一个商业区，附近有喜来登由由酒店、由由国际、巴黎春天等，上海地铁4号线塘桥站也在左近。
再往南就是大名鼎鼎的2010年上海世博园区和昌里路商业街，雄壮传统的中国馆屹然伫立于上南路上。根据规划，主要场馆到2009年底基本完成建设任务。5．28平方公里的世博园区不仅创下世博历史之最，也是上海有史以来最大的单体建设项目。更重要的是，世博园区的规划和建设已经成为上海城市功能转型和产业调整的新支点。上海轨道交通7、8号线耀华路站就在左近。
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