2017年9月全国铁路调图后，京沪高铁开行了几对由复兴号担当以350km/h最高速度行驶的，在北京南站与上海虹桥站间往返的标杆高速动车组列车（仅停南京南、济南西），其中京局承担的为CR400AF，上局承担的为CR400BF。
为了方便上海市中心旅客的出行，给京沪旅客更多元的选择，2018年4月10日全国铁路调图后，G5/G12次（上局CR400BF担当），G21/G6次（京局CR400AF担当）两对列车调整至上海站始发终到，其中G6次增加停靠苏州北站。
G6次列车为G21次的后续交路，该列车于上午7时，由上海站始发沿沪宁城际上行线行驶约18km至南翔北线路所，经黄渡联络线进入京沪高铁正线区段，沿京沪高铁上行线行驶，目标速度改为350km/h，途中停苏州北站、南京南站、济南西站，最终于上午11时38分抵达北京南站京沪场，总里程1325公里，纵贯北京、天津、上海三大直辖市和冀鲁皖苏四省，连接京津冀城市群和长江三角洲城市群两大城市群。
因道岔侧面通过要求，该列车的限速情况为上海站至黄渡线路所（沪宁高速线、黄渡联络线）160km/h，经黄渡联络线上京沪高铁正线后目标速度提升至350km/h，直至到达北京南站。
