家族起源
三好氏是清和源氏小笠原氏一族的分支，小笠原长清将其子长经分封于阿波国，居于三好郡，遂以三好为苗字。室町幕府时代三好氏成为四国守护和幕府管领细川氏的家臣。
细川家臣
三好氏至三好长庆的父亲三好元长时拥立细川晴元，在细川家内讧中脱颖而出，取得细川家实权。元长之堂叔父三好政长(出家后名为三好宗三)，恨元长专权，便和细川晴元的宠臣木泽长政、柳本贤治等一同在晴元面前诋毁元长，晴元遂日渐疏远元长，元长怕祸事临头，回到自己的领地阿波。趁着元长不在，晴元的对头细川高国(与晴元之父澄元同为细川政元之养子 [2] )与浦上村宗联兵攻击晴元。晴元的手下无法控制大局，于是召回元长，元长遂在1531年(享禄四年)拥立晴元进攻京都，大破高国与浦上军，细川高国和浦上村宗均战死。三好元长胜利后，将军足利义晴遂以细川晴元为管领，但将军和管领皆无实权，实权掌握在元长手上。元长掌权后第一件事就是杀了柳本贤治之子柳本甚次郎，因为柳本在元长避祸阿波时，攻击元长之姻亲伊丹元扶，但元长杀柳本，引来晴元的极度不满。元长见晴元怒不可遏，遂削发出家为僧，号海云。但晴元仍怀恨不已，命三好宗三和木泽长政阴谋对付元长，两人诱使本愿寺僧围攻元长，元长把妻与子长庆送回阿波，自己在界町的显本寺自杀，年仅三十二岁，时1532年(天文元年)。
三好元长死时，三好长庆年仅十岁。1534年(天文三年)，年仅十一岁的长庆在父亲死后继任为家督，与细川晴元和解，成为晴元的被官，获摄津守护代之职，任越水城城主。1533年(天文二年)，本愿寺的僧人和细川晴元因利益纠结而大打出手，之后两方混战，互有胜负。晴元把将军义晴搬出来调停。但将军的调停效果有限，过了不久，又有玉井氏康拥立细川高国义子氏纲，以及游佐长教拥立田山植长之弟政国，和石山本愿寺的僧兵勾接，京都一带是一片混乱。晴元派手下三好宗三等人去镇压叛乱，师劳无功，便想起了元长之子长庆，就派人招长庆前来支援。此时长庆已经十九岁，统率晴元之侄细川持隆手下的兵，颇有勇名。
经过其弟三好义贤(三好实休)的劝谏后，三好长庆率军渡海。1539年(天文八年)，长庆率军进入近畿和细川氏纲、田山政国等军交战，并且接受将军足利义晴的命令，与柳泽元俊一同剿灭了洛中的盗匪。三好宗三心生妒恨，向晴元诋毁长庆。此事被长庆得知后，大怒之下与细川晴元决裂，和游佐长教联合反戈进攻晴元的领地。1542年(天文十一年)，长庆在河内太平寺击杀仇敌木泽长政，随后与游佐长教反目，先在翌年打败玉井氏康拥立的细川氏纲，然后于1547年(天文十六年)，长庆次弟三好义贤率军在摄津舍利寺大破游佐长教军。次年5月，再无力与三好抗衡的游佐长教与田山政国臣服于三好长庆，长庆也迎娶了游佐长教的女儿以巩固对游佐氏的统治。
建立政权
1549年(天文十八年)，将军足利义晴病死。三好长庆以四弟十河一存为先锋进攻伊丹城并于城下放火，取中岛城，迫近槚并城在摄津江口击败细川军，细川晴元方大将三好宗三战死。晴元转向有姻亲关系的南近江六角家借兵，双方在京都展开混战，死伤惨重。先是在同年7月长庆命三好长逸和十河一存进攻京都，被细川军以洋枪伏击，然后长庆亲率大军杀入京都，新继任的将军足利义辉随六角定赖逃往朽木。翌年2月长庆和卷土重来的细川、六角联军再次发生激战，卷入战火中的京都鹿谷因而付之一炬。3月，长庆攻下了京都附近的岩仓城。8月，晴元方的香西元成由丹波国向京都进攻，击退了松永久秀军，并且焚毁了相国寺。12月，长庆以松永长赖为先锋攻入近江国，并在大津放火。
1552年(天文二十一年)4月，三好长庆率领内藤国贞、松永长赖等部将出兵丹波国，包围支持细川晴元的波多野家居城八上城，同时三好长庆的妹婿芥川孙十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。双方的混战使京都一带饱受战火的摧残，当地人民痛苦不堪。1553年(天文二十二年)，六角定赖遣使要求和谈。长庆开出条件，要求晴元削发为僧，并以其子细川信良继任为幕府管领。和议在2月达成，义辉回到京都，成为室町幕府第十三代将军，长庆成为幕府相伴众，大政尽落其手。随后长庆任用幕府政所执事伊势贞教处理战后纷乱的洛中，自己出兵包围芥川城，攻打叛将芥川孙十郎，芥川城弹尽粮绝后孙十郎投降，长庆遂以芥川城为居城。
三好长庆的专权引来将军足利义辉的不满。义辉暗中召回细川晴元对付长庆，晴元遂召集旧部，纵火焚烧三好宅第。长庆闻讯大怒，迅速发兵带领两万锐卒先在京都西郊击溃晴元，然后兵压义辉驻扎的灵山城将其攻下，战败的义辉逃往近江投奔六角氏，三好长庆完全君临近畿。
三好长庆在近畿攻略的同时，三好长庆的弟弟们也在各地展开攻势。1553年(天文二十二年)，三好长庆二弟三好义贤杀细川持隆，完全控制阿波国。三弟安宅冬康继承淡路豪族安宅氏，在二哥三好义贤的支持下，率领淡路水军，击破香西元政的洲本城，完成了淡路国的统一。四弟十河一存继承赞岐十河氏，在降服守护代香川氏的下属安富氏后，又在二哥三好义贤阿波众的帮助下，完全降服了主家香川氏，立香川氏支流香川元景为家督，为天雾城城主，完成了赞岐国制霸。
1556年(弘治二年)7月，三好长庆、三好义贤、安宅冬康、十河一存四兄弟在父亲三好元长的丧生地显本寺于忌日当天举行一场隆重的祭典。
之后长庆开始整顿因战争不绝而混乱无比的近畿地区，同年11月长庆重新制定赋税，大幅删修原来不合理的各项苛捐杂税，翌年10月在京都大德寺颁布三条禁令整肃治安。
1558年(永禄元年)，足利义辉与细川晴元再度发兵上洛，与三好家臣三好长逸于京都鹿谷交锋，长庆命令松永长赖、三好长逸率一万五千兵布阵于吉祥寺、梅小路、七条千乘寺、六条中堂寺，两军在白川口展开激战，双方皆死伤无数。三好长庆向弟弟们请求援助，三好义贤、安宅冬康、十河一存与长庆会师于尼崎，形势偏向于三好家一方。后来六角义贤(六角定赖之子)前来劝解，两家又谈和，三好长庆重新迎回将军足利义辉。
此后三好长庆专注于界町的发展，并向河内国、丹波国及大和国扩展他的势力。河内守护田山氏重臣安见直政和游佐信教企图谋害主君田山高政，田山高政逃至界町，两人另立高政之弟田山昭高为傀儡家督。1559年(永禄二年)9月，三好家攻陷安见直政的高屋城并迎回田山高政。田山高政转而与安见直政联合对抗三好长庆。翌年10月，三好长庆以四弟十河一存领军攻打饭盛、高屋二城，并击破来援的根来众。战后田山高政被流放，三好长庆完全支配河内一国。同时重臣松永久秀也击败了兴福寺筒井家，夺取了大和国。1560年(永禄三年)，三好长庆将居城移至饭盛城，将芥川城交给长子三好义兴，三好家进入了全盛期。鼎盛时的三好家控制了近畿、四国的山城国、大和国、伊贺国、河内国、和泉国、淡路国、阿波国、赞岐国、摄津国半国和纪伊国半国近九国的领土。
家业衰落
1561年(永禄四年)，三好长庆将宿敌细川晴元囚禁于摄津芥川城，此事引起了晴元的盟友六角义贤的不满，于是六角义贤便与田山高政结盟一同对抗三好家。
同年5月，三好四兄弟中最为年幼但最为英勇的四弟十河一存在前往有马温泉途中落马伤重不治而殁。1562年(永禄五年)4月8日，田山高政与六角军联合进攻和泉，引发久米田之战，是役之中素为长庆倚重的二弟义贤战败身死。长庆亲率大军以安宅冬康、松永久秀为先锋于6月21日大破田山、六角联军，将田山高政赶回纪伊，是为教兴寺之战。
1563年(永禄六年)，三好长庆偕同家臣松永久秀等七十三人在界受洗。同年三月一日细川晴元病逝，而三好长庆也在接连失去两个弟弟的打击下身体急速衰弱起来。国事尽为松永久秀所控制，久秀忌惮长庆嫡子三好义兴武勇能断，日后继位自己可能将大权尽失，索性将其毒杀。
由于此事为安宅冬康所知悉，所以松永久秀又在翌年在已病得精神恍惚的三好长庆面前进谗言，诬告其弟安宅冬康意图谋反。长庆大怒之下，命安宅冬康自尽。1564年(永禄七年)8月10日，失去了众亲兄弟与长子的长庆在无尽的失落与孤寂中一病归西(另一个说法指长庆被松永久秀杀害)，享年四十二岁，法名聚光院眼室宗进。三好长庆死后三年才举行葬礼，墓地在现今京都市北区大德寺聚光院。
