秦庄襄王继位后，下令大赦天下，按功表彰先王功臣，优待宗族亲属，布施于民。并尊生母夏姬为夏太后，养母华阳夫人为华阳太后，任命吕不韦为丞相，封文信侯。赵孝成王也主动派使者将赵姬母子送还来交好秦国。
前249年，东周文公与诸侯密谋攻打秦国，秦庄襄王命吕不韦率军攻灭东周国，另赐阳人(今河南省临汝县西)之地延续周的祭祀。前248年，秦庄襄王命蒙骜攻打赵国，夺取了太原、榆次、新城、狼孟等三十七座城池。同年三月，蒙骜又攻取了魏国的高都和汲。
前247年，秦庄襄王命王龁攻打上党郡，设立太原郡，魏公子信陵君合纵燕、赵、韩、魏、楚五国联军在黄河以南击败秦军，蒙骜败退。联军乘胜追击至函谷关，秦军闭关不出，此战过后，信陵君名震天下。而秦庄襄王怒于此战的失利，想要囚禁在秦国为质子的魏太子增，经人劝说后秦庄襄王才打消此念头。
秦庄襄王
庄襄王三年五月丙午(前247年7月6日)，秦庄襄王去世，享年三十五岁，他突如其来的早逝，有人认为是因为他撞破了吕不韦与赵姬的奸情而被吕不韦所杀。葬于芷阳(今陕西省西安市长安区东)，秦庄襄王之墓俗称子楚陵，因秦始皇陵在其北，又称见子陵。秦庄襄王去世后，其子秦王政继位，秦王政称皇帝后，追尊秦庄襄王为太上皇。
