出身贵胄隋文帝仁寿元年，阎立本出生于一个贵族家庭，其外公是北周武帝宇文邕，其母是清都公主，其父是石保县公、隋殿内少监阎毗。阎立本擅长工艺，多巧思，工篆隶书，对绘画、建筑都很擅长，隋文帝和隋炀帝均爱其才艺。入隋后官至朝散大夫、将作少监。
步入政坛大唐建立后，阎立本和其兄阎立德仍为朝臣，阎立德死后，阎立本继任将作大匠。唐高宗显庆元年(656年)，阎立本由将作大将迁升为工部尚书，总章元年(668年)擢升为右相，封博陵县男。当时姜恪以战功擢任左相，因而时人有“左相宣威沙漠，右相驰誉丹青”之说。咸亨元年(670年)迁中书令。阎立本于贞观年间任主爵郎中、刑部侍郎、将作少监。显庆初升工部尚书。总章元年加右丞相。
绘画大家阎立本的绘画艺术，先承家学，后师张僧繇、郑法士。据传他在荆州见到张僧繇壁画，在画下留宿十余日，坐卧观赏，舍不得离去。后人说他师法僧繇，人物、车马、台阁都达到很高水平。阎立本擅长画人物，车马、台阁，尤其精于写真，在当时被人称为“丹青神化”，但是他并不因此高傲而看不起别人。有一次，他到荆州看张僧繇的画，觉得张僧繇不过是“虚得其名”。可是，第二天他继续去看时，发现张僧繇毕竟是“近代佳手”。
到了第三天，他又仔细去看，他才确实领悟到张僧繇作品的真正妙处，并感慨地说：“名下定无虚士。”于是他在那里继续停留了十多天，朝夕揣摩，“坐卧观之”，不忍离去。[4] 唐太宗在位时，阎立本官至重位，与哥哥阎立德齐名，曾经奉太宗召令，亲自为唐太宗画像。一次，南山出现一只凶猛的野兽伤害人，太宗皇帝派遣勇猛的勇士去捕获它，没有捕到。虢地的王元凤自报奋勇为民除害，一箭射死了这只猛兽。
太宗皇帝非常喜爱他的豪壮，让阎立本将他射杀猛兽的场面画下来，鞍马仆从，都栩栩如生，跟真的一样。看过这幅画的人，没有不惊叹和佩服他技艺的高超的。李嗣真说：“阎立本的画，师承郑法士，实际上已经超过了郑法士。在阎立本之后，还有王知慎，师范的画也很见功夫。阎立本的画是最精妙的艺术品。”
阎立本代表作品《步辇图》唐太宗有一次同侍臣们乘舟在御苑的池中游玩赏景，看到池中有奇异的怪鸟在水面上随波浮游。唐太宗手拍船栏杆叫好多次，命令在座陪同的侍臣们当场赋诗赞咏，又命令随侍的宫人宣召阎立本前来将怪鸟画下来。宫人们当即向岸上传呼道：“召画师阎立本到青苑玉池拜见皇上!”当时，阎立本任主爵郎中。听到传召后，他急忙跑步赶来，大汗淋漓，立即俯身池边挥笔绘画起来。而且，满面羞愧不堪。
事后，阎立本告戒他的儿子说：“我小时候爱好读书，值得庆幸的是我还不是个不学无术的蠢材。我都是有感而发才写文章。在同行中，我的文章写得还是比较不错的。然而，我最知名的是绘画。可是，它却使我象奴仆一样地去侍奉他人，这是莫大的耻辱。你应该深以为戒，不要学习这种技艺了。”唐高宗继位后，阎立本官拜右丞相，绘画技艺也不断精进。梁人张僧繇的《醉僧图》，画得唯妙唯肖，道士们常常用这幅画来嘲笑僧人。僧众们感到羞辱，于是大家凑了几十万钱，请阎立本画《醉道士图》，这两幅画同时流传下来。咸亨元年(670年)，阎立本迁中书令，咸亨四年十月壬午(初一)日(673年11月14日)卒。
