陈叔宝在位期间,正值隋文帝开皇年间。隋文帝本有削平四海之志,于是隋之群臣,争劝文帝伐陈。文帝下诏数后主二十大罪,散写诏书二十万纸,遍谕江外。有人劝文帝说兵行宜密,不必如此张扬。文帝说:“若他惧而改过,朕又何求?我将显行天诛,何必守密?”于是修建了许多战舰,命晋王杨广、秦王杨俊、清河公杨素为行军元帅,总管韩擒虎、贺若弼等,率兵分道直取江南。隋军有五十一万八千人,东接沧海,西距巴蜀,旌旗舟楫,横亘数千里,无不奋勇争先,尽欲灭了陈朝。
陈叔宝却深居高阁,整日里花天酒地,不闻外事。他下令建大皇寺,内造七级浮图,工尚未竣,为火所焚。沿边州郡将隋兵入侵的消息飞报入朝。朝廷上下却不以为意,只有仆射袁宪,请出兵抵御,后主却不听。及隋军深入,州郡相继告急,后主叔宝依旧奏乐侑酒,赋诗不辍,而且还笑着对侍从说:“齐兵三来,周师再至,无不摧败而去,彼何为者耶?”孔范说:“长江天堑,古以为限,隔断南北,今日隋军,岂能飞渡?边将欲作功劳,妄言事急。臣每患官卑,虏若渡江,臣定做太尉公矣。”有人妄传北军的马在路上死去很多。孔范说:“可惜,此是我马,何为而死?”后主听后大笑,深以为然,君臣上下歌妓纵酒,赋诗如故,似乎亡国的威胁并不存在。
陈叔宝投降隋朝的16年后(604年),在洛阳城病死,终年52岁,追赠大将军、长城县公,谥曰炀。